На основі даних сучасної літератури і власного клінічного досвіду автори розглядають одну з найменш вивчених в андрології проблем - порушення обміну мелатоніну і індуковані їм негативні гормонально-метаболічні наслідки. Вони обумовлені не тільки головним ефектом мелатоніну - регуляцією системи «сон - неспання», а й його участю практично у всіх метаболічних процесах, необхідних для правильного функціонування органів і систем чоловічого організму. Серед ефектів мелатоніну можна відзначити регуляцію жирового і вуглеводного обміну, забезпечення анаболічних ефектів в м'язовій тканині, психоемоційних і когнітивних функцій, а також виражене антидепресивну, антиканцерогенну, антиоксидантну, імуномодулюючу та репродуктивне дію. Деякі з цих функцій мелатоніну в статті проаналізовані більш детально. На підставі наявних даних можна зробити однозначний висновок про необхідність моніторування якості і кількості нічного сну у пацієнтів з андрологічними захворюваннями, оскільки цей показник виявляється одним з найбільш важливих і ефективних стратегій в патогенетической терапії та профілактики гендерних захворювань у чоловіків.

Мал. 1. Механізм функціонування системи «сон - неспання» у людини [8]

Мал. 2. Ключові негативні метаболічні наслідки дефіциту мелатоніну [16]

Таблиця. Приклад оформлення висновку за результатами виконання стероїдного профілю слини [17]

Мал. 3. Взаємодія мелатоніну з іншими гормонами в процесі біологічного старіння людини [17]

Мал. 4. Механізми онкостатичну активності мелатоніну [27-30]

Мал. 5. Показники кумулятивної виживаності літніх людей в залежності від ефективності нічного сну [35]

Вступ

Поширеність порушень сну на сьогоднішній день в популяції досягає 80-95%. Щорічно недолік сну відчувають від 1/3 до 1/2 населення, а у 10-15% людей безсоння є клінічно значущою проблемою, різко знижує якість життя [1].

Незважаючи на те що инсомнией страждають переважно жінки (50%), її частота серед чоловіків також досить висока і досягає 25% [2]. Вважається, що в більшості випадків порушення сну люди відзначають після 50-60 років. Однак сьогодні частота порушень сну прогресує у осіб молодого і середнього віку, які ведуть нічний спосіб життя [3].

Життя в мегаполісах негативно впливає на кількість і якість нічного сну. Не дивно, що городяни страждають від безсоння набагато частіше, ніж жителі сільської місцевості. Це пов'язано з дезорганізацією ціркадіанних добових ритмів сну і неспання.

Причин порушень сну досить багато. Як правило, инсомния супроводжує психічних захворювань, а також захворювань центральної нервової системи, дихальної або серцевої недостатності, серцево-судинних захворювань, депресій і тривожного синдрому [4, 5]. Порушення сну в різному вигляді характерні і для цілого ряду ендокринних захворювань, таких як дефіцит статевих гормонів, гіпотиреоз, дефіцит гормону росту, гіперпролактинемія, ожиріння.

Останнім часом зростає інтерес до фізіологічних ефектів гормональної регуляції системи «сон - неспання», зокрема до гормону епіфіза (шишкоподібної залози) мелатоніну. Мелатонін є одним з ключових медіаторів впливів епіфіза на ендокринну, імунну та інші системи організму, включаючи регуляцію системи «сон - неспання», тому він отримав назву «гормон сну» [6, 7].

Клінічна ендокринологія мелатоніну

Мелатонін - індольного гормон епіфіза. За хімічною структурою (N-ацетил-5-метоксітріптамін) він схожий з серотоніном, без якого синтез мелатоніну різко утруднений або зовсім неможливий [6, 7].

Рецептори до мелатоніну представлені типами 1A і 2A. Рецептори типу 1А розташовані в супрахиазматичних ядрах гіпоталамуса, які називають «генами годин», в передній долі гіпофіза, артеріях і клітинах імунної системи, рецептори типу 2А - в сітківці ока і клітинах головного мозку.

Інформація про зовнішнє освітлення досягає епіфіза по багатокомпонентних шляху. Після трансформації в нервовий імпульс сигнал від фоторецепторів сітківки по аксонах гангліозних клітин в вигляді ретино-гипоталамического тракту досягає супрахиазматичних ядер гіпоталамуса, звідки «надходить команда» до початку синтезу і секреції мелатоніну в епіфізі. Таким чином, вкрай необхідним фізіологічним умовою для адекватного синтезу і секреції мелатоніну в епіфізі є зовнішній світловий режим. Він виступає в ролі тригера для епіфіза, секретується мелатоніну, який має прямий вплив на центри сну - неспання і ендогенний циркадний водій ритмів організму (рис. 1) [8].

Пік концентрації мелатоніну припадає на нічний час (максимум на 2.00-4.00), а протягом доби спостерігається певний розкид фізіологічних значень мелатоніну. Так, якщо в нічний час рівень мелатоніну становить 52,3-149,4 пг / мл, то вранці він знижується до 7,9-15,0 пг / мл, вдень падає ще більше - менше 4,9 пг / мл, а до вечора (22.00-24.00) піднімається до 8,0-19,0 ​​пг / мл, знову досягаючи фізіологічного піку в нічний час (ціркадіанние ритми секреції мелатоніну).

При будь-яких порушеннях в системі регуляції мелатоніну його секреція різко знижується, що призводить до змін кількості та якості нічного сну. Так, якщо зовнішнє освітлення не знизиться до фізіологічно критичного рівня, мелатонін не почне вироблятися навіть у осіб молодого віку. Це буває, наприклад, при засипанні з джерелом світла (нічник, лампа, вогні зовнішньої реклами, що потрапляють в кімнату, і т.д.). Однак незалежно від умов освітленості порушення секреції мелатоніну закономірно виникають при природному старінні людини, що пов'язано з звапнінням пінеалоцітов - функціонуючих клітин епіфіза, що синтезують мелатонін. Цей процес отримав умовну назву «меланопауза», хоча з точки зору фізіології в міру старіння організму відбувається не раптове припинення секреції мелатоніну епіфізом, а повільне зниження. З віком в епіфізі збільшується кількість кальцієвих відкладень, що призводить до зменшення синтезу мелатоніну і розвитку порушень в системі «сон - неспання», зокрема до инсомнии, що є закономірним атрибутом старіння людини [9, 10]. Однак, як вже було сказано, наслідки дефіциту мелатоніну не обмежуються розвитком порушень ціркадіанних ритмів і безсоння у людей в будь-якому віці. Дефіцит гормону сну веде також до цілого ряду інших гормонально-метаболічних негативних наслідків, що пов'язано з універсальними фізіологічними ефектами мелатоніну, які дуже різноманітні.

Мелатонін володіє наступними фізіологічними ефектами: гіпногенним;

• рітморегулірующім;

• імуномодулюючою;

• антиоксидантну і мітохондріальної-протективного;

• плейотропних. Позитивно впливає на інтелектуально-мнестичні функції (поліпшення пам'яті і соціальної активності), на емоційно-особистісну сферу (зниження емоційної лабільності, поліпшення настрою), сприяє підвищенню працездатності, збільшення стресостійкості, поліпшенню перебігу всієї супутньої соматичної патології, в тому числі асоційованої з віком) ;

• метаболічним (липолитическим і гипогликемическим). На тлі секреції мелатоніну знижується концентрація глюкози і підвищується рівень інсуліну в сироватці крові, а дефіцит мелатоніну супроводжується ожирінням та інсулінорезистентністю;

• антісаркопеніческім. За допомогою регуляції метаболізму глюкози і інсуліну, а також за рахунок синергізму з тестостероном і гормоном D має виражену анаболічну дію на м'язову тканину, запобігаючи її кількісний і якісний дефіцит - саркопенія;

• репродуктивним [11-14].

Фізіологічні ефекти мелатоніну універсальні, тому будь-який дефіцит мелатоніну супроводжується не тільки кількісними і якісними порушеннями сну на тлі посилення окисного стресу, а й прогресуванням більшості асоційованих з віком захворювань. Серед них можна виділити вікової гіпогонадизм, ожиріння, інсулінорезистентність, цукровий діабет 2 типу, Ноктурія, ендотеліальну дисфункцію. Крім того, прискорюється біологічне старіння людини і незалежно від інших причин підвищуються ризики розвитку онкологічних захворювань (рис. 2) [15, 16].

Різноманіття негативних (крім порушень сну) системних наслідків дефіциту мелатоніну пояснюється його тісною взаємодією з іншими гормонами, які в цілому регулюють практично всі функції клітин і органів. Гормональний дисбаланс, характерний для старіючого людини, призводить до цілого спектру асоційованих з віком захворювань (рис. 3) [17].

Діагностика дефіциту мелатоніну в сучасній андрологічної практиці

Мелатонін-дефіцитні стану не тільки проявляються порушеннями нічного сну, але і вкрай негативно впливають на чоловіче здоров'я в цілому. Вони ініціюють або посилюють клінічний перебіг всіх соматичних патологій, здатних в свою чергу призвести до дефіциту тестостерону в будь-якому віці. Так замикається порочне коло патогенезу більшості соматичних і асоційованих з віком захворювань у чоловіків [17, 18]. У зв'язку з цим дуже важливо своєчасно діагностувати порушення сну у чоловіків з будь-якою патологією, включаючи андрологічні захворювання. При зборі анамнезу завжди слід питати чоловіка про тривалість та якість нічного сну. Здоровий чоловік повинен добре спати по ночах протягом не менше семи-восьми годин, не прокидаючись, в тому числі він не повинен вставати, щоб здійснити нічне сечовипускання [17, 18].

Сьогодні з'явився новий унікальний спосіб точної лабораторної діагностики дефіциту мелатоніну, заснований на обчисленні рівня його вільної фракції в слині (стероїдний профіль в слині). Цей метод дозволяє встановити вільні фракції не тільки мелатоніну, а й інших стероїдних гормонів (вільного тестостерону, кортизолу, кортизону, прогестерону, дегідроепіандростерона, андростендиона) і відрізняється високою точністю вимірювання. Рівень вільного мелатоніну найкраще визначати в нічний час - під час фізіологічного піку його секреції епіфізом (таблиця) [17].

Деякі приватні питання: симптоми дефіциту мелатоніну і можливості його патогенетичної корекції

Дефіцит мелатоніну і ожиріння

Мелатонін має виражені жиромобилизующего і знижують вагу ефектами, які забезпечуються різними механізмами:

• активацією синтезу енергії в мітохондріях;

• регуляцією гена інсулінового рецептора, що забезпечує нормальний метаболізм глюкози;

• участю в активації секреції гонадотропінів в гіпофізі, що призводить до правильної виробленні тестостерону - основного жиросжигающего гормону у чоловіків;

• участю в метаболізмі серотоніну і гормону D, без яких неможливе підтримання нормального будови тіла [19, 20].

Дефіцит мелатоніну і глікемічний профіль

За результатами експериментальних досліджень, мелатонін вкрай необхідний для синтезу, секреції і активації інсуліну. Мелатонін також регулює експресію генів основних внутрішньоклітинних переносників глюкози - білків GLUT4 - і активує G-протеїн мембранний рецептор, фосфорилювання якого забезпечує нормальну роботу інсулінового рецептора [21]. Крім того, мелатонін є потужним мітохондріальних протектором, тому його дефіцит асоціюється зі зниженням синтезу енергії і уповільненням процесів метаболізму, що призводять до ожиріння.

Деякі дані свідчать на користь призначення препаратів мелатоніну для підтримки метаболічного здоров'я в цілому [21]. Гіперглікемія і інсулінорезистентність призводять до збільшення синтезу вільних радикалів кисню в мітохондріальної ланцюга перенесення електронів. Вільні радикали змінюють активність гена інсулінового рецептора, що може спровокувати розвиток атеросклерозу, серцево-судинних захворювань, нефропатії, ретинопатії, нейропатії. Застосування препаратів мелатоніну сприяє зниженню частоти діабетичних ускладнень шляхом нейтралізації вільних радикалів кисню, таким чином нормалізує антіоксідатівний баланс в бета-клітинах підшлункової залози і захищаючи їх від окисного стресу [22].

Слід зазначити, що практично всі останні публікації з проблеми метаболічних ефектів мелатоніну (ліпомобілізующего і гіпоглікемічного) дозволяють зробити однозначний висновок: дефіцит мелатоніну достовірно пов'язаний практично з усіма компонентами метаболічного синдрому. З цієї причини сьогодні нормалізація сну стає невід'ємною частиною комплексної патогенетичної терапії таких широко поширених метаболічних порушень, як ожиріння, інсулінорезистентність, цукровий діабет 2 типу та метаболічний синдром [23-25].

Дефіцит мелатоніну і онкогенез

Ще 30 років тому були виявлені порушення синтезу мелатоніну у онкологічних хворих [26]. Сьогодні переконливо доведено, що мелатонін за рахунок свого потужного антиоксидатної і протизапального ефекту може розглядатися як один з активних антиканцерогенних і онкостатичну ендогенних субстанцій. Останні перешкоджають процесам проліферації та неоангіогенезу, характерним для більшості злоякісних пухлин (рис. 4) [27-30].

Дефіцит мелатоніну і ноктурія

Порушення секреції мелатоніну в епіфізі закономірно призводить до зниження секреції важливого гормону нейрогипофиза - антидіуретичного гормону, або вазопресину, що регулює добовий і нічний діурез. Через дефіцит мелатоніну і вазопресину розвивається ще один невід'ємний атрибут старіння - симптом нічного сечовипускання (ноктурія). Чим старшою стає людина, тим більше він виділяє сечі в нічний час, а після 50 років кількість сечі вночі подвоюється [31].

Ноктурія - це причина переривання і / або недостатності нічного сну, що в свою чергу може привести до дуже серйозних наслідків і навіть смертельного результату для літнього пацієнта [32, 33]. Порушення нічного сну, пов'язані з ноктуріей, істотно і достовірно підвищують ризик смерті у літніх людей [33, 34].

Ефективність нічного сну у старіючих людей є найважливішим незалежним предиктором їх кумулятивної виживаності (рис. 5) [35]. Після поправки на вік, стать і рівень базової медичної допомоги в цілому ризик летального результату у людей похилого віку з ефективністю сну

Дефіцит мелатоніну і чоловіча репродуктивна функція

В даний час доведено роль мелатоніну в підтримці сперматогенезу і регулювання репродуктивної функції у чоловіків [36-38]. Хронічний дефіцит мелатоніну, пов'язаний з порушеннями в системі «сон - неспання», закономірно веде до збільшення дефіциту статевих гормонів і інсулінорезистентності на тлі прогресуючого ожиріння і окисного стресу, в тому числі окисного стресу сперматозоїдів. Чим нижче рівень мелатоніну в крові, тим більше виражений окислювальний стрес сперматозоїдів, оскільки гормон сну є потужним антиоксидантом і мітохондріальних протектором [39-41].

За даними багатьох авторів, мелатонін виступає в ролі своєрідного «тестикулярного протектора», захищаючи тканину яєчок від ішемії, гіпоксії, окисного стресу, в тому числі на тлі ожиріння, і, як наслідок, від незворотної втрати обсягу функціонуючого герміногенного епітелію [42-45] . Згідно з наявними даними, щоденний прийом 6 мг мелатоніну протягом 45 днів дозволяє ліквідувати клінічно значимий дефіцит гормону сну. В результаті підвищується активність антиоксидантних систем спермоплазми і зменшується фрагментація ДНК сперматозоїдів, викликана окислювальним стресом. Більш того, якщо чоловік з порушеннями сну отримував мелатонін, то частка якісних ембріонів в циклі ЕКЗ виявилася достовірно вище в порівнянні з безплідними чоловіками, які лікування мелатонином, незважаючи на наявність безсоння, не отримували [46].

Корекція дефіциту мелатоніну як компонент патогенетичної терапії гормонально-метаболічних порушень у чоловіків

Дані літератури і власний клінічний досвід підтверджують, що для чоловіків з дефіцитом мелатоніну характерний цілий спектр несприятливих гормонально-метаболічних порушень. У зв'язку з цим нормалізація сну видається важливою фармакотерапевтической опцією при лікуванні всіх асоційованих з віком захворювань. Порушення сну можуть бути наслідком дефіциту не тільки мелатоніну, а й тестостерону, тому можна очікувати поліпшення тривалості якісного нічного сну при призначенні андрогенозаместітельной терапії будь-якими препаратами тестостерону (в ін'єкційної або трансдермальною формі).

Нормалізувати сон дозволяє зменшення вираженості окислювального стресу або його повна ліквідація на тлі прийому антиоксидантів. Перевагу слід віддавати найбільш потужному антиоксиданту з вираженим нейропротектівним ефектом стосовно будь-якої метаболічної нейропатії - тіоктової (альфа-ліпоєвої) кислоти. Дія альфа-ліпоєвої кислоти здійснюється або за рахунок підвищення рівня ендогенного тестостерону (ліквідація мітохондріальної дисфункції клітин Лейдіга яєчок і підвищення секреції гонадотропінів гіпофіза), або шляхом поліпшення функції синтезу мелатоніну в епіфізі, або завдяки синергічного ефекту обох механізмів.

Якщо застосування перелічених медикаментозних засобів не привело до істотного клінічного результату, необхідно провести лабораторну діагностику на наявність можливого дефіциту мелатоніну (стероїдний профіль в слині). При позитивному результаті на додаток до вище описаного лікування слід почати прийом сучасних аналогів гормону сну. В даний час в Росії є два препарати синтетичного мелатоніну, які застосовуються тривало перорально в тітруемих дозах в залежності від вираженості клінічної картини безсоння і рівня вільного мелатоніну в слині [17].

Висновок

Мелатонін - це унікальний гормон з безліччю метаболічних ефектів. Він грає важливу роль в підтримці андрологического здоров'я. Мелатонін забезпечує репродуктивне здоров'я молодих чоловіків, а також попереджає розвиток асоційованих c віком захворювань у старіючих чоловіків (метаболічного синдрому, серцево-судинних і онкологічних захворювань). Ці захворювання є сьогодні основними причинами зниження тривалості і якості життя чоловічої частини популяції. Управління мелатонином може виявитися дуже ефективною фармакотерапевтической стратегією, яка дозволить поліпшити самопочуття і підвищити якість життя чоловікам будь-якого віку.